Nederlandse pijnbehandeling toegepast bij patiënten met neuropathische pijnklachten ten gevolge van Long COVID

De constatering van de toezichthouder op de ethische commissies (CCMO) waarnaar in het Follow the Money-artikel van 24 maart wordt verwezen, en de daaropvolgende berichtgeving, bevatten naar onze mening geen wezenlijk nieuwe elementen. De kern van de redenering is opnieuw gebaseerd op aannames die al eerder naar voren zijn gebracht en die uitgaan van onbekendheid met en een onjuiste interpretatie van de feitelijke situatie. In essentie brengt Follow the Money opnieuw het reeds bekende nieuws dat IGJ op verzoek van CCMO onderzoekt of ECC voorafgaande aan de start van de thuisbehandeling met Lidocaïne - HPβCD. Dit in plaats van de gevraagde en verkregen non-WMO verklaring voor het (retrospectieve) onderzoek van de behandelingsresultaten bij een groep Long Covid patiënten met neuropathische pijn. Dat de IGJ-onderzoek doet, was al eerder publiek bekend.

Met name de veronderstelling (zie onder vraag 2) dat sprake zou zijn van een in een laboratorium veranderd molecuul, en daarmee van een nieuw geneesmiddel zodat er sprake is van een WMO-plichtig onderzoek, berust, naar onze stellige overtuiging op een onjuist begrip van de werkelijkheid. Het geneesmiddel is een apotheekbereiding van lidocaïne met HPβCD als hulpstof waarbij het lidocaïne molecuul zelf niet is gewijzigd. Het geneesmiddel is gebruikt bij reguliere behandeling van neuropathische pijn en niet in een wetenschappelijk onderzoekscontext.

Ook de verwijzing naar mogelijke sancties, zoals boetes of zelfs gevangenisstraf bij overtreding van de WMO, zoals in het FTM artikel genoemd, verandert daar niets aan. Dat lijkt alleen maar bedoeld om ons onder druk te zetten en de vraag is wie daarbij belang heeft en waarom FTM voor dat belang de spreekbuis wil zijn. In onze situatie is sprake van een behandeling die conform de geldende wet- en regelgeving is uitgevoerd met een apotheekbereiding, en die naar onze mening niet onder de WMO valt. 

In het artikel staat dat ECC hoogleraren Marc Bonten en Frits Rosendaal juridisch aansprakelijk stellen. Kunt u dit toelichten?

Het is correct dat ECC beide hoogleraren uit het Post-Covid Netwerk Nederland, eerder lid van het Adviespanel COVID-19 tijdens de Corona crisis, heeft aangesproken op hun publiekelijk geuite uitspraken in dit dossier met het verzoek deze te rectificeren omdat zij schade berokkenen.

De hoogleraren hebben vrijwel direct na de wetenschappelijke publicatie van de resultaten van de behandeling conclusies getrokken en publiekelijk gemaakt zonder voorafgaand contact op te nemen met de kliniek, de behandelend artsen of de bij de analyse van de behandelingsresultaten betrokken academische onderzoekers om inzage in de feitelijke gang van zaken te verkrijgen.

Dit heeft ertoe geleid dat de hoogleraren feitelijk onjuiste uitspraken hebben gedaan:

• dat het lidocaïne-molecuul in het laboratorium zou zijn veranderd;en dat daarom sprake zou zijn van een nieuw geneesmiddel en automatisch van WMO-plichtig onderzoek.
• dat er sprake zou zijn van "wetenschappelijk onderzoek met een niet-geregistreerd geneesmiddel"

Voor deze beweringen is geen deugdelijke feitelijke grondslag gegeven.

Gezien hun positie en invloed in het publieke en medische debat hebben dergelijke uitspraken een groot bereik en impact. Wij hebben aangegeven dat zij zich dat hadden moeten realiseren en vanwege de ernst en impact van Long COVID als ziekte ieder signaal van mogelijke effectiviteit serieus zouden moeten nemen. Ook misschien wel juist als dit niet uit het eigen academische netwerk maar uit onverwachte hoek komt. Kritiek en discussie horen bij wetenschap maar deze heren zijn het aan hun positie en aan de vele tienduizenden patiënten verplicht dat zij zich op juiste feiten te baseren. Dat hebben zij niet gedaan en daarom hebben wij hen verzocht hun uitspraken publiekelijk te rectificeren.

Wat is jullie reactie op passage FTM over CCMO en timing van het advies

Wij kunnen ons niet aan de indruk onttrekken dat er een verband is tussen de aandacht die de ongefundeerde uitlatingen van Bonten en Roosendaal hebben gekregen en de bevindingen van de CCMO die, zoals hiervoor aangegeven, zonder deugdelijk onderzoek een standpunt heeft ingenomen op basis van onvoldoende kennis van de feiten.

Wij hebben steeds benadrukt dat het hier gaat om zorgverlening binnen het WGBO-kader en niet om medisch-wetenschappelijk onderzoek. Die kwalificatie dient te worden gebaseerd op de feitelijke uitvoering van de behandeling, en niet op latere interpretaties of externe duiding.

Is de aanvraag voor vergoeding door zorgverzekeraars stopgezet?

Ja, de lopende aanvraag voor vergoeding is vanwege de ontstane situatie door Zorgverzekeraars Nederland stopgezet. Als gevolg van het IGJ onderzoek naar de mogelijke WMO-plichtigheid en de daaropvolgende terugtrekking van het artikel, is naar de mening van Zorgverzekeraars Nederland de basis onder het criterium ‘rationele farmacotherapie’ weggevallen en is de procedure gestopt.

Waarom hebben jullie deze versnelde route gekozen?

De keuze voor deze route is primair ingegeven door de klinische realiteit. Normaal gesproken wordt een verzoek om vergoeding van een behandeling pas ingediend als het definitieve bewijs voor effectiviteit en veiligheid, meest middels een of meerdere gerandomiseerde klinische studies is geleverd,

Op basis van de observationele studie is er een sterk en consistent signaal van effectiviteit van de lidocaïne behandeling bij patiënten met ernstige Long COVID — een aandoening waarvoor wereldwijd nog steeds geen bewezen effectieve behandeling beschikbaar is.

Tegen deze achtergrond is een verzoek gedaan voor een tijdelijke voorziening, gericht op patiënten met een zeer dringende hulpvraag en beperkte behandelopties.

De volgende stap in de klassieke ontwikkelingsroute, een gerandomiseerde studie (RCT), zal naar verwachting minimaal 1,5 jaar duren. Voor een zeer grote groep patiënten geldt echter dat zij ernstig beperkt zijn in hun functioneren en feitelijk dringend hulp nodig hebben.

De gekozen aanpak weerspiegelt daarmee een afweging tussen de noodzaak tot verdere wetenschappelijke onderbouwing en de ethische verantwoordelijkheid om patiënten met een ernstige, onbehandelde aandoening niet langdurig zonder perspectief te laten.

Hoe verlopen de behandelingen bij nieuwe patiënten?

De behandelingen worden gecontinueerd op dezelfde wijze als bij de eerste patiënten die zijn behandeld met de apotheekbereiding van lidocaïne met HPβCD. De uitvoering is consistent en sluit aan bij de eerder toegepaste behandelpraktijk.

Er zijn geen signalen die aanleiding geven om de behandeling op basis van veiligheid of effectiviteit aan te passen of te staken.

Overwegen jullie de behandeling tijdelijk stop te zetten? Hoeveel patiënten staan er op de wachtlijst en wat is de huidige instroom?

Nee. Wij behandelen patiënten en er is op dit moment geen enkele inhoudelijke reden om daarmee te stoppen. Er is sprake van een groeiende wachtlijst. Er is een zeer grote groep patiënten die liever vandaag dan morgen met de lidocaïne behandeling zou willen starten.

Waarom geven jullie geen reactie meer aan Follow the Money?

Er is sprake van een ernstig verstoorde relatie.

Wij hebben ervoor gekozen om geen verdere medewerking te verlenen aan Follow the Money vanwege het gebrek aan vertrouwen in een zorgvuldige en evenwichtige weergave van onze positie.

Het eerste artikel bevatte maar liefst 16 feitelijke onjuistheden en grievende kwalificaties. Deze zijn op verzoek van FTM voorafgaande aan publicatie aangegeven maar niet gecorrigeerd.

Naar aanleiding daarvan hebben wij via onze advocaat bezwaar gemaakt. Follow the Money heeft vervolgens de gelegenheid geboden een reactie van onze zijde (circa 600 woorden) op te nemen en bij het artikel te plaatsen.

Deze reactie hebben wij aangeleverd. Die door ons aangeleverde tekst is echter door FTM aangepast, waarbij passages zijn weggelaten en wijzigingen zijn aangebracht, waarna deze aangepaste versie wel als onze reactie is gepresenteerd. Ongehoord en niet acceptabel. Onder deze omstandigheden, waarin geen sprake is van een zorgvuldig en betrouwbaar journalistiek proces rond een mogelijk effectieve anesthesiologische behandeling voor een wereldziekte, hebben wij ervoor gekozen geen medewerking meer te verlenen aan dit onderzoeksplatform. Sterker, we houden ons alle rechten voor om juridische maatregelen te treffen.

Aanvullende context

Wij hebben kunnen constateren dat er, naast veel positieve reacties op de behandelingsresultaten, ook kritische geluiden zijn vanuit delen van het post-COVID veld.

Wij hechten eraan te benadrukken dat verschillen in opvatting over behandeling en onderzoek in de medische wetenschap bepaald niet ongebruikelijk zijn. Voor ons staat voorop dat de beoordeling van deze behandeling dient plaats te vinden op basis van feitelijke gegevens, klinische uitkomsten en zorgvuldig uitgevoerd onderzoek.

Er worden meerdere vragen naar aanleiding daarvan gesteld. Hieronder de meest gestelde en onze antwoorden

Wat is in het algemeen jullie reactie op de gedachte dat de kliniek de regels voor medisch-wetenschappelijk onderzoek heeft overtreden door postcovidpatiënten te behandelen met lidocaïne?

De behandeling met lidocaïne vond plaats binnen de reguliere patiëntenzorg in een anesthesiologisch/pijncentrum. Lidocaïne wordt al jarenlang regulier toegepast bij neuropathische pijn en andere pijnsyndromen. In deze casus is lidocaïne voorgeschreven voor neuropathische pijnklachten bij patiënten met Long COVID, niet voor Long COVID als zodanig.

In de discussie lijkt ten onrechte te worden verondersteld dat lidocaïne hier is ingezet ter behandeling van Long COVID. Dat is onjuist. Het betrof behandeling van een erkend en veelvoorkomend symptoom (neuropathische pijn), passend binnen de reguliere praktijk van de pijnbehandeling.

Dat lidocaïne voor deze specifieke context niet formeel geregistreerd is onder de noemer 'Long COVID' betekent niet dat sprake is van medisch-wetenschappelijk onderzoek.

Lidocaïne is een reguliere behandeling in de pijngeneeskunde. De behandeling in onze kliniek geschiedt onder professionele verantwoordelijkheid, met adequate monitoring en binnen de geldende professionele standaarden.

Wat vinden jullie er van dat de IGJ hier onderzoek naar doet?

Toezicht hoort bij het Nederlandse zorgstelsel, en wij werken daar vanzelfsprekend volledig aan mee.

Wij hebben steeds transparant gecommuniceerd over de behandeling en de monitoring van patiënten. Wanneer er vragen zijn, beantwoorden wij die inhoudelijk en zorgvuldig. Dat de IGJ onderzoek doet, betekent op zichzelf niet dat er onregelmatigheden zijn vastgesteld; het betekent dat er vragen zijn gerezen en wij verlenen alle medewerking aan de beantwoording van die vragen.

Wij hebben er vertrouwen in dat een zorgvuldige beoordeling zal laten zien dat wij binnen de professionele en juridische kaders hebben gehandeld

Wat vinden jullie van de inhoudelijke kritiek die onlangs in het Geneesmiddelenbulletin stond?

'De vermeende werkzaamheid is gebaseerd op een ongecontroleerde voor-na-analyse waarbij deelnemers die betere uitkomsten hebben oververtegenwoordigd zijn in de gepresenteerde resultaten.'

Deze kwalificatie is feitelijk onjuist.

Alle 103 behandelde patiënten zijn in de analyse meegenomen, inclusief patiënten die voortijdig stopten, geen verbetering rapporteerden of bijwerkingen ervoeren. Er is geen sprake van selectie op basis van uitkomst. De analyse betrof een intention-to-treat benadering binnen de grenzen van een observationele studie.

Het betrof nadrukkelijk een retrospectieve, ongecontroleerde analyse – dat is ook zo beschreven. Wij hebben nergens gesteld dat dit het bewijsniveau van een gerandomiseerde studie heeft. Wat wij wel hebben gerapporteerd, is dat er een consistente dalende trend zichtbaar was in meerdere symptoomdomeinen, niet alleen pijn maar ook vermoeidheid, cognitieve klachten en PEM. Juist die parallelle trends maakten de observatie wetenschappelijk relevant.

Methodologische discussie is legitiem. Het impliciet suggereren van vertekening door selectieve inclusie raakt echter aan onze integriteit. Die suggestie wijzen wij nadrukkelijk van de hand. Onze schriftelijke reactie op het gehele Ge-Bu artikel kunt u hieronder lezen.

Ik heb eerder in een persbericht van ECC gelezen dat er binnenkort een aanvraag voor een RCT wordt ingediend bij de METC. Hoe staat het daar inmiddels mee? Wanneer kan zo'n eventuele studie van start gaan?

Er is in samenwerking met academische partners gewerkt aan een gerandomiseerd studieprotocol. Zoals gebruikelijk in dit traject vergt dit substantiële voorbereiding, financiering en afstemming met betrokken instanties.

De exacte planning is mede afhankelijk van de lopende beoordelingen en de verdere afstemming met toezichthouders. Zodra er formeel een METC-aanvraag is ingediend en goedgekeurd, zullen wij daarover transparant communiceren.

Hoe verhoudt dat zich tot de opmerking van dhr. Oostwouder in het FTM-artikel dat het toedienen van placebo's 'onethisch' zou zijn?

De onderliggende gedachte moet worden begrepen in de context van ernstig zieke patiënten die in de dagelijkse praktijk geen andere behandelopties hadden en soms nauwelijks in staat waren het ziekenhuis te bezoeken. Vanuit die zorgcontext kan er een morele spanning ontstaan wanneer bij een behandeling waarbij in de klinische praktijk een consistent en duidelijk signaal van verbetering wordt waargenomen, een deel van de patiënten gedurende langere tijd dagelijks placebo-injecties zou moeten worden toegediend binnen het kader van een wetenschappelijk onderzoek.

Met name wanneer een retrospectieve analyse een sterk en samenhangend effectsignaal laat zien, kan dat ethische vragen oproepen over de proportionaliteit van een langdurige placebo-arm bij ernstig zieke patiënten. Dat is een dilemma dat vaker voorkomt bij innovatieve zorg in situaties van hoge ziektelast en beperkte alternatieven.

Dat neemt niet weg dat gerandomiseerd onderzoek in beginsel een essentieel instrument is om effectiviteit vast te stellen. De vraag wanneer een placebo-arm gerechtvaardigd is — en onder welke voorwaarden — vraagt een zorgvuldige ethische en methodologische afweging. Dat gesprek voeren wij nadrukkelijk met academische partners en toetsingscommissies.

Het debat hierover verdient een inhoudelijke en evenwichtige benadering, niet een gepolariseerde voorstelling van zaken. En in alle gevallen dient onderzoek van behandeling te worden onderscheiden.

In een recent artikel van Follow the Money worden jullie 'onetische amateurs' genoemd en wordt gezegd dat jullie een oud medicijn als wondermiddel presenteren. Wat is de reactie van ECC op dit verwijt?

De gebruikte kwalificaties zijn scherp en raken ons, maar wij vinden het belangrijk om de discussie inhoudelijk te voeren.

Allereerst het verwijt van "onethisch handelen". Onze betrokkenheid bij deze behandeling is ontstaan vanuit directe patiëntenzorg, bij ernstig zieke mensen met Long COVID die vaak geen reële behandelopties hadden en soms nauwelijks in staat waren om het ziekenhuis te bezoeken. In die zorgcontext hebben wij, binnen onze medische verantwoordelijkheid, een behandeling toegepast die in de anesthesiologische praktijk al decennia regulier wordt gebruikt bij neuropathische pijn.

De observatie dat naast pijn ook andere symptomen verbeterden, is voortgekomen uit klinische praktijkervaring. Die bevindingen zijn vervolgens systematisch geanalyseerd en gepubliceerd, juist om transparant te zijn en wetenschappelijke toetsing mogelijk te maken.

Dat betekent niet dat er geen ethische vragen bestaan. Integendeel: zodra een behandeling een consistent klinisch signaal laat zien, ontstaat het klassieke spanningsveld tussen enerzijds de noodzaak van gerandomiseerd onderzoek en anderzijds de vraag of het proportioneel is om ernstig zieke patiënten langdurig placebo-injecties toe te dienen. Dat is een legitiem en bekend dilemma binnen innovatieve zorg bij hoge ziektelast en beperkte alternatieven. Over die afweging voeren wij het gesprek met academische partners en toetsingsinstanties. Het debat hierover verdient nuance, niet diskwalificatie.

Dan het verwijt dat een "oud medicijn als wondermiddel" zou worden gepresenteerd. Lidocaïne is inderdaad een oud en goed bekend middel. Juist dat veiligheidsprofiel was mede reden om het in te zetten binnen bestaande zorgkaders. Wij hebben echter nergens gesteld dat sprake is van een wondermiddel. Wat wij hebben gedaan, is het rapporteren van klinische waarnemingen die wijzen op een mogelijk breder werkingsmechanisme dan alleen het verdoven van pijn. Dat is een wetenschappelijke hypothese, geen marketingclaim.

Wij begrijpen dat buitengewone resultaten vragen oproepen en kritisch worden bekeken. Dat is gezond. Tegelijkertijd vinden wij dat kritiek zich moet richten op methodologie en interpretatie, niet op intenties of integriteit. Zorgverlening en wetenschappelijk onderzoek zijn verschillende domeinen met elk hun eigen regels en verantwoordelijkheden, dat onderscheid is essentieel voor een zuiver debat.

Naar aanleiding van een antwoord dat de CCMO heeft gegeven op vragen van IGJ – overigens zonder dat de CCMO met ons contact heeft opgenomen of verzocht heeft om feitelijke informatie – heeft IGJ ons benaderd. IGJ wil te weten komen wat achtergrond en bedoeling van het onderzoek is geweest.

Wij hebben met instemming van onze patiënten geanonimiseerde gegevens verkregen op basis van de zorg die wij bieden, met onderzoekers gedeeld. Dat is dus achteraf gedaan en niet in het kader van een vooropgezet onderzoek. Wij verlenen alle medewerking aan IGJ.

Wij vinden dat een debat over de uitkomsten van het retrospectieve onderzoek naar wat patiënten hebben ervaren, niet belast moet zijn met een discussie die tot dusverre niet gevoerd is op basis van feiten. Om die reden hebben wij ermee ingestemd het tijdschrift te vragen het artikel hangende deze procedure tijdelijk terug te trekken.

Het betreft hier een procedurele vraag over de vergunningsplicht van het gepubliceerde onderzoek. Dit staat los van de lidocaïnebehandelingen zoals die in onze kliniek worden toegepast in het kader van reguliere zorg.

Er bestaat geen twijfel over de behandelingsresultaten zelf, noch over de wijze waarop de gegevens zijn verzameld, gemonitord, vastgelegd en geanalyseerd. Evenmin hebben wij enige twijfel over de behandeling die wij bieden.

Toen wij de eerste Long COVID patiënten in onze pijnkliniek zagen, was dat in eerste instantie in het kader van behandeling van ernstige neuropathische pijn. Deze patiënten hadden langdurige klachten na Covid-19 en er waren nauwelijks effectieve behandelopties. We behandelden hen daarom met intraveneuze lidocaïne, zoals gebruikelijk is bij therapieresistente neuropathische pijn. Wat ons opviel, was dat niet alleen de pijn, maar ook andere Long COVID-klachten begonnen af te nemen: klachten als brain fog, post-exertional malaise, overprikkeling en autonome klachten namen eveneens duidelijk af.

Dat patroon, verbetering van pijn én neurologisch/cognitieve klachten onder één behandeling, paste bij de hypothese dat Long COVID in belangrijke mate een (neuro-)inflammatoire aandoening is, waarbij ontstekingsprocessen in zenuwstelsel en immuunsysteem een centrale rol spelen. Lidocaïne is immers niet alleen een lokaal verdovend middel, maar heeft ook systemische anti-inflammatoire eigenschappen, met name op neuroinflammatie. Vanuit dat klinische beeld is het idee ontstaan om lidocaïne langduriger en gerichter in te zetten.

Intraveneuze toediening vraagt echter om ziekenhuisopname en continue monitoring van vitale functies, en is daardoor niet geschikt als thuisbehandeling. Daarom is gekozen voor ontwikkeling van een subcutane formulering van lidocaïne met hydroxypropyl-β-cyclodextrine (HP-β-CD), bedoeld om langer in het lymfestelsel aanwezig te blijven, lagere plasmaspiegels te geven en zo de kans op toxiciteit te verkleinen.

De patiënten die in het artikel worden beschreven, zijn geen vooraf gerandomiseerde onderzoekspopulatie, maar ernstig zieke mensen die door hun huisarts naar ons werden verwezen voor pijn behandeling. Gezien de ernst en duur van hun klachten vonden wij het ethisch moeilijk verdedigbaar om deze groep eerst nog jaren in een klassieke placebogecontroleerde trial te plaatsen. In de praktijk betekent dat minstens één tot twee jaar voordat een eerste patiënt behandeld mag worden. In die periode zouden deze patiënten dan géén toegang hebben tot een behandeling waarvan we al zagen dat zij er klinisch duidelijk op vooruit gingen.

In plaats daarvan hebben we gekozen voor een zorgtraject met zeer intensieve monitoring, waarbij we vanaf het moment van intake systematisch data verzamelden. Patiënten kregen een wearable (Oura-ring) die onder andere hartslag, activiteit en slaap registreerde, en een app waarin zij dagelijks de ernst van hun klachten doorgaven en tweewekelijks vragenlijsten invulden. Omdat de productie van de lidocaïne-HP-β-CD-formule via een ziekenhuisapotheek moest worden opgestart, ontstond er een observatieperiode.

Daarmee werd iedere patiënt zijn eigen controle: we konden het beloop tijdens de pre-behandelingsfase vergelijken met het beloop tijdens de behandelingsfase. Achteraf zijn deze data, met terugwerkende kracht, samen met onderzoekers van de VU en het Amsterdam UMC geanalyseerd in een Interrupted Time Series-opzet. Dat is een observationeel design dat, mits goed uitgevoerd en in een populatie met chronisch zieke patiënten zoals deze, de statistische zeggingskracht van een RCT kan benaderen, zonder dat ernstig zieke mensen jarenlang een potentieel werkzame behandeling wordt onthouden.

Met belangstelling hebben wij kennisgenomen van de bespreking van Biere-Rafi et al. van onze publicatie. De wijze waarop de studie methodologisch en farmacologisch wordt geduid, geeft naar ons oordeel op meerdere punten aanleiding tot nadere precisering, met name ten aanzien van de analysemethode, de typering van de studieopzet, de interpretatie van de patiëntenselectie, de duiding van de formulering, de beschrijving van de veiligheid en de medisch-ethische toetsing.

Voor een zorgvuldige beoordeling is het van belang het beoordelingskader te expliciteren. In de bespreking wordt niet expliciet onderscheiden of uitsluitend de gepubliceerde studie wordt beoordeeld, dan wel een bredere plaatsbepaling van de interventie in de klinische praktijk wordt beoogd. Indien de bespreking zich beperkt tot de publicatie, dienen conclusies te worden gebaseerd op de daarin gepresenteerde gegevens. Indien daarentegen een bredere plaatsbepaling wordt beoogd, vergt dat kennisneming van het volledige beschikbare datamateriaal en afstemming met de betrokken onderzoekers en behandelaars. De huidige formulering combineert elementen van beide benaderingen zonder dit onderscheid methodologisch uit te werken.

Ten aanzien van de analyse wordt gesuggereerd dat deelnemers met betere uitkomsten oververtegenwoordigd zouden zijn. In de gepubliceerde analyse zijn alle 103 behandelde patiënten opgenomen, inclusief deelnemers die voortijdig met de behandeling stopten. De analyse is uitgevoerd met lineair-gemengde modellen, waarbij alle beschikbare metingen worden meegenomen onder de missing-at-random-aanname. Deze methode is specifiek ontwikkeld voor longitudinale datasets met uitval en impliceert geen per-protocol- of 'completers only'-benadering. De lineair-gemengde modellen zijn juist gekozen omdat zij robuust zijn voor onvolledige longitudinale datasets en alle beschikbare metingen benutten.

Hoewel de studie het karakter heeft van een binnen-patiëntvergelijking zonder controlegroep, is de analyse uitgevoerd binnen een interrupted time series-benadering met een voorafgaande intra-individuele observatiefase, een hoge meetfrequentie en longitudinale modellering. Deze benadering is bedoeld om tijdsgebonden veranderingen binnen individuen te modelleren in situaties waarin randomisatie nog niet beschikbaar is. De risico's op regressie naar het gemiddelde, verwachtingseffecten en natuurlijke fluctuaties zijn inherent aan een dergelijk observationeel design en vormden juist de reden om een longitudinale within-patient analyse met de data van de voorafgaande observatiefase toe te passen.

De door de auteurs genoemde risico's op regressie naar het gemiddelde, verwachtingseffecten, tijdsgerelateerde confounding en natuurlijke fluctuaties zijn kenmerkend voor een observationeel design zonder controlegroep en worden in de publicatie ook als zodanig gepositioneerd. Het doel van de studie was niet het leveren van causaal bewijs voor werkzaamheid, maar het detecteren van een longitudinaal klinisch signaal als basis voor gerandomiseerd vervolgonderzoek. Het ontbreken van objectieve biomarkers vormt daarbij een beperking, die wij expliciet erkennen. Comorbiditeit en co-medicatie weerspiegelen daarbij de klinische realiteit van deze patiëntengroep en maakten geen deel uit van de primaire onderzoeksvraag naar intra-individuele verandering in de tijd.

De kwalificatie "geselecteerde post-COVID-patiënten" kan de indruk wekken dat selectie heeft plaatsgevonden op basis van verwachte behandelrespons. In werkelijkheid betreft het alle verwezen patiënten die voldeden aan vooraf gedefinieerde klinische inclusie- en exclusiecriteria. Digitale monitoring in de thuissituatie diende uitsluitend voor gestructureerde registratie van toediening en patiëntgerapporteerde uitkomsten.

Hoewel in de publicatie geaggregeerde uitkomsten zijn gerapporteerd, is de analyse uitgevoerd met lineair-gemengde modellen waarin de individuele patiënttrajecten worden gemodelleerd. Deze methode maakt het mogelijk om intra-individuele veranderingen in de tijd te analyseren en alle beschikbare metingen te benutten ondanks uitval.

In de publicatie wordt de mogelijke rol van P2X7-remming door lidocaïne expliciet als hypothese gepresenteerd. Dat dit mechanisme klinisch niet is aangetoond is correct, maar dit wordt in de publicatie ook niet geclaimd. De verwijzing naar preklinische gegevens is bedoeld ter onderbouwing van de biologische plausibiliteit van deze hypothese.

Ten aanzien van de formulering met hydroxypropyl-β-cyclodextrine betreft het een bekende werkzame stof in combinatie met een hulpstof zonder covalente modificatie van lidocaïne. De toepassing van deze hulpstof is gericht op formuleringstechnische eigenschappen en resulteert niet in een nieuwe chemische entiteit.

De stelling dat lymfatische opname farmacologisch onaannemelijk zou zijn op basis van hydrofiliteit berust op een vereenvoudigd model van subcutane absorptie. De absorptie na subcutane toediening wordt bepaald door een samenspel van factoren, waaronder hydrodynamische grootte, vrije fractie, diffusiesnelheid en interstitiële retentie. Op basis van hydrofiliteit als enkelvoudige parameter kan hierover geen definitieve uitspraak worden gedaan.

Wat de veiligheid betreft werden in een subgroep plasmalidocaïnespiegels bepaald die ruim onder de klassieke toxiciteitsgrens bleven. De beschreven neurologische verschijnselen traden op na onbedoelde intravasculaire injectie, waren kortdurend en volledig reversibel en gingen niet gepaard met blijvende complicaties. Lokale huidreacties vormden de meest frequent gerapporteerde bijwerking.

De gehanteerde dosering en het opbouwschema hadden een exploratief karakter en waren gebaseerd op klinische titratie op effect en verdraagbaarheid binnen een gestructureerd monitoringsprotocol. Het opbouwschema had daarmee een dose-finding karakter binnen de klinische toepassing. De totale dagdosis bleef binnen de grenzen van de bekende systemische toxiciteitsdrempels. Het ontbreken van langdurige farmacokinetische metingen vormt een beperking die onderwerp is van vervolgonderzoek.

De behandeling vond plaats in een zorgcontext, waarna de systematisch geregistreerde uitkomsten retrospectief zijn geanalyseerd. Een directe vergelijking met regulier lidocaïne maakte geen deel uit van de onderzoeksvraag, die gericht was op de klinische uitkomsten na introductie van een nieuwe toedieningsvorm.

Voor de studie is een niet-WMO-verklaring afgegeven door een bevoegde medisch-ethische toetsingscommissie. De interventie vond plaats binnen een zorgcontext en er werden geen additionele diagnostische of therapeutische onderzoekshandelingen verricht.

De betrokkenheid van enkele auteurs bij een patent op de formulering is conform de geldende richtlijnen gemeld in de oorspronkelijke publicatie. De data-analyse en rapportage zijn uitgevoerd volgens het vooraf gespecificeerde protocol door auteurs zonder patentrechten.

Hydroxypropyl-β-cyclodextrine is een hulpstof met een bekend veiligheidsprofiel in parenterale toepassingen. De veiligheid van langdurige subcutane toediening in deze specifieke toepassing kan op basis van de huidige follow-upduur niet definitief worden beoordeeld en vormt een expliciete onderzoeksvraag voor vervolgstudies.

De conclusie dat de langetermijnveiligheid niet kan worden beoordeeld is in strikte zin juist op basis van de gepubliceerde observatieperiode, maar kan methodologisch niet worden uitgebreid tot een oordeel over perioden buiten de gerapporteerde follow-up.

Onze publicatie presenteert een observationeel klinisch signaal en beoogt geen causale effectiviteitsclaim of definitieve pakketbeslissing. Tegelijkertijd achten wij het verdedigbaar om, bij het ontbreken van bewezen farmacologische behandelopties, in afwachting van RCT-uitkomsten een tijdelijke en strikt geprotocolleerde vergoedingsregeling te overwegen, gekoppeld aan systematische registratie van uitkomsten en veiligheid. In dat licht gaat de categorische conclusie dat er op basis van deze studie geen plaats zou zijn voor toepassing in de klinische praktijk verder dan wat uit de vraagstelling en opzet van het onderzoek kan worden afgeleid.

Het is belangrijk om te benadrukken dat dit het eerste wetenschappelijke artikel over deze behandeling is, dat vanzelfsprekend niet alle vragen al beantwoordt. De resultaten laten zien dat een aanzienlijk deel van de patiënten met ernstige Long Covid klachten duidelijke verbetering ervaart in kwaliteit van leven en symptoomlast. Die effecten variëren van bescheiden, maar voor de patiënt goed merkbare vooruitgang, tot vrijwel volledig verdwijnen van klachten. Met goede prikinstructies kunnen patiënten de subcutane injecties bovendien zelf thuis toedienen.

Tegelijk gaat het om een observationele studie, zonder gerandomiseerde placebo groep, uitgevoerd in een gespecialiseerde klinische setting. Methodologisch is gebruikgemaakt van een interrupted time series-design met intensieve metingen vóór en tijdens de behandeling. Dit ontwerp benadert, volgens prof dr J.W.R. Twisk (hoogleraar statistiek en methodologie AUMC), mits goed uitgevoerd in een stabiele chronische populatie zoals deze, de statistische zeggingskracht van een gerandomiseerde trial, maar het blijft formeel een observationele studie. Dat betekent dat de bevindingen veelbelovend zijn, maar nog bevestigd moeten worden in een RCT. Voor formele registratie van de behandeling wordt gewerkt aan de opzet van zo'n RCT, waarin een deel van de patiënten de actieve behandeling krijgt en een deel placebo. Een dergelijk onderzoek kan al snel 2 jaar duren. Daarnaast zijn er ook ethische en praktische bezwaren om placebo te geven bij ernstig zieke patiënten.

Wij vinden op basis van de huidige gegevens dat de therapie voldoende onderbouwd is om door te gaan met behandelen, met name in gespecialiseerde centra met ervaring en digitale monitoring. In combinatie met de grote, onbeantwoorde zorgvraag bij ernstig zieke long-covid patiënten achten wij het niet verantwoord om vanwege de zeer dringende hulpvraag van de duizenden long COVID patiënten deze behandeling nu "on hold" te zetten in afwachting van nóg meer bewijs.

Dat betekent niet dat aanvullend onderzoek niet nodig blijft, integendeel: gerandomiseerde studies, langere termijn opvolging en beter inzicht in welke patiënten het meest profiteren zijn essentieel voor verdere verfijning en eventuele formele registratie en pakketbeoordeling. Maar wij zien de huidige resultaten als voldoende sterk om de behandeling nú beschikbaar te houden voor patiënten bij wie andere opties ontbreken, parallel aan het opzetten van vervolgonderzoek.

De studie in eClinicalMedicine is géén gewone observationele studie, maar een "interrupted time series" (ITS) studie, een methode die juist wordt gebruikt als alternatief voor wanneer een RCT (nog) niet haalbaar is. In deze opzet dienen patiënten in feite als hun eigen controlegroep.

Concreet betekent dit dat bij 103 post-COVID-patiënten eerst een pre-behandelingsperiode van gemiddeld 4 weken is gemeten, waarin zij dagelijks hun symptoom scores en tweewekelijks de SF-12 kwaliteits-van-leven vragenlijst invulden. Daarna zetten zij diezelfde metingen voort tijdens 36 weken behandeling met subcutane lidocaïne–HP-β-CD. Hierdoor ontstond een zeer gedetailleerd tijdsverloop van klachten voor en tijdens de behandeling, waarop analyses (linear mixed models) zijn toegepast.

Volgens prof. Jos Twisk, expert in longitudinale data-analyse en mede-auteur van de studie, benadert de statistische bewijskracht van deze ITS-opzet die van een RCT, doordat er zo veel herhaalde metingen zijn en iedere patiënt als eigen controle dient.

Voor deze studie is gebruikgemaakt van een interrupted time series-design. Dat betekent dat de scores van dezelfde groep patiënten op meerdere momenten zijn gemeten: vóór de start van de behandeling en gedurende de behandeling. Door deze metingen in de tijd met elkaar te vergelijken, kun je zien of er een verandering optreedt die samenhangt met het moment waarop de interventie wordt gestart. Alle patiënten zijn in deze analyse meegenomen, waardoor het gevonden effect een gemiddelde weerspiegeling is van de hele groep, inclusief de uitvallers. Binnen die groep zijn uiteraard mensen bij wie het duidelijk beter ging, maar ook mensen bij wie de verbetering minder groot of afwezig was. Ook waren er enkele patiënten die verslechtering rapporteerden.

Voor de uitkomstmaten is onder andere gebruikgemaakt van de Mental Component Summary (MCS) en Physical Component Summary (PCS) scores van een gevalideerde vragenlijst (de SF-12). De MCS meet mentale gezondheid, de PCS meet fysieke gezondheid. In de algemene bevolking liggen deze scores gemiddeld rond de 50 punten, met een standaarddeviatie van ongeveer 10 punten. Hogere scores duiden op een betere gezondheid.

De kleinste verandering in score die merkbaar is voor patiënten wordt ook wel de Minimal Clinically Important Difference (MCID) genoemd. Voor Long COVID bestaat op dit moment nog geen vastgestelde MCID. Bij andere chronische aandoeningen ligt de MCID voor de MCS doorgaans in de orde van 3–5 punten. Dit geeft een indicatie van wat als klinisch relevant kan worden beschouwd, al moet dit voor Long COVID nog specifiek worden vastgesteld.

De gevonden verbetering van 4.13 op de PCS score en 7 punten op de MCS score bij 36 weken is groter dan wat doorgaans als klinisch relevant wordt beschouwd, wat erop wijst dat de behandeling voor veel patiënten een betekenisvolle verbetering heeft opgeleverd.

Als je alleen naar de cijfers +7 (MCS) en +4 (PCS) kijkt, lijkt dat niet spectaculair. Maar die getallen zijn een samenvatting van het verloop van alle 103 patiënten samen. In die groep zitten mensen die duidelijk opknappen, mensen die beperkt verbeteren en mensen die weinig of niet reageren. We gebruiken een intention-to-treat analyse in combinatie met een lineair mixed model. Eenvoudig gezegd: het model gebruikt alle beschikbare metingen van alle patiënten over de tijd en trekt daar een gemiddelde lijn doorheen. Ook patiënten die eerder stoppen of een meting missen, blijven gewoon meetellen. Dat is eerlijker en realistischer dan alleen de mensen mee te nemen die de behandeling volledig afmaken, maar het zorgt er wél voor dat het groepsgemiddelde lager uitvalt dan de verbetering die een deel van de patiënten laten zien.

Het gemiddelde van +7 (MCS) en +4 (PCS) betekent dus niet dat iedereen maar een klein beetje vooruit gaat. In de verdeling zie je dat een flinke groep patiënten grote stappen maakt in mentale en/of lichamelijke gezondheid, een deel gematigd verbetert en een kleinere groep weinig tot niet verandert. Juist die grotere groep die duidelijk opknapt, is een belangrijke reden om de behandeling voort te zetten. Daarnaast kijken we naar wat in de geneeskunde een klinisch relevante verandering wordt genoemd (MCID). Voor long COVID is nog geen officiële grens vastgesteld, maar bij andere chronische aandoeningen wordt een verbetering van ongeveer 3–5 punten op dit soort schalen al gezien als merkbaar en relevant. De verbeteringen die wij zien (+7 en +4 gemiddeld over de hele groep) liggen in of boven die range. Dit sluit ook aan bij wat patiënten zelf aangeven: 78% rapporteert een duidelijke verbetering van kwaliteit van leven. Gezien het feit dat het gaat om een chronische ziekte met langdurige ernstige klachten zijn dit betekenisvolle resultaten. Daarom concluderen we dat er bij een groot deel van de patiënten een duidelijk en relevant behandeleffect is, en vormt dit een stevige reden om de behandeling én het verdere onderzoek voort te zetten.

Naast de vragenlijsten die afgenomen zijn via de app, is ook een Global Perceived Effect vragenlijst (GPE) afgenomen. Patiënten vulden deze GPE vragenlijst bij ons in de kliniek tijdens de terugkomdagen in. Deze vonden elke zeven weken plaats.

Het percentage van 78% is gebaseerd op de positieve scores ( 1. Iets beter, 2. Beter en 3. Veel beter) op de vraag "Hoe beoordeelt u uw algemene gezondheidstoestand in vergelijking met voordat u met de behandeling begon?". Dit percentage is berekend over de volledige onderzoeksgroep van 103 patiënten bij de 36-weken meting. Deze aanpak sluit aan bij de gekozen onderzoeksopzet, waarbij in alle analyses steeds de volledige groep patiënten over de gehele meetperiode is meegenomen. Hierin zijn de laatst ingevulde GPE-scores van alle patiënten meegenomen, inclusief die van de vroegtijdig gestopte patiënten. Er waren 30 patiënten vroegtijdig gestopt. Dit betekent niet per definitie dat deze patiënten geen baat hebben gehad bij de behandeling. De redenen voor vroegtijdig stoppen waren uiteenlopend. Een deel van de vroegtijdige stoppers had een positieve GPE-score gegeven. In totaal had 80 van de 103 patiënten een positieve GPE-score. 20 patiënten vielen in de categorie met negatieve of neutrale GPE-score, en van 3 patiënten ontbraken de GPE-data. De positieve GPE-score, 80 van de 103 patiënten, komt overeen met 78% van de totale onderzoeksgroep die in het artikel is opgenomen.

Voor de beantwoording van deze vraag is het onderscheid tussen incidenten / events en bijwerkingen (adverse events) belangrijk.

Een incident is een ongewenste gebeurtenis tijdens de behandeling of in het zorgproces (een klacht die optreedt, een injectie die onbedoeld in een bloedvat terecht komt, een blauwe plek na het prikken etc.). Pas later wordt beoordeeld of een incident een bijwerking is: Adverse Event (AE): bijwerking ongeacht of er een link is met het medicament, een Adverse Drug Reaction (ADR): bijwerking waarschijnlijk of bevestigd veroorzaakt door het medicament of een Serious Adverse Event (SAE)/Serious Adverse Drug Reaction (SADR), een ernstige bijwerking met een ernstig gevolg, zoals overlijden, een levensbedreigende situatie, (verlengde) ziekenhuisopname of blijvende schade (ICH-richtlijnen voor Good Clinical Practice).

In totaal zijn er 64,281 injecties voorgeschreven in de periode tot 36 weken na de start van de behandeling. In deze periode zijn er 73 incident meldingen binnengekomen van (gedeeltelijke) intravasculaire injectie (in de bloedbaan), afkomstig van 34 patiënten in totaal. Een injectie in de bloedbaan kan leiden tot klachten zoals: duizeligheid, tintelingen rond de lippen, oorsuizen, hoofdpijn, en (neiging tot) flauwvallen. Deze klachten waren kortdurend en reversibel. Enkele patiënten hebben hierna aangegeven PEM klachten vergelijkbaar met een te grote inspanning te hebben ervaren. Bij vier incidenten heeft dit tot een 112-melding geleid, waarvan één tot een eerstehulpbezoek per ambulance. Na evaluatie door een eerstehulparts kon de patiënt weer naar huis. Op basis van de eerder genoemde ICH-richtlijnen is geen van deze incidenten als een SAE geclassificeerd. Het incident waarbij de patiënt op de eerste hulp is beoordeeld, is gemeld bij de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ). Na het aanpassen van de prikinstructies (o.a. injecteren over 120 seconden en roteren van injectieplaats) nam het aantal gerapporteerde intravasculaire injecties af met 83%

In onderzoek kun je twee soorten uitkomsten meten: objectieve metingen en subjectieve metingen. Objectieve metingen zijn bijvoorbeeld bloedtesten, scans, of andere biomarkers die los staan van hoe iemand zich voelt. Subjectieve metingen zijn vragenlijsten waarin patiënten zelf aangeven hoe het gaat met hun klachten, functioneren, en kwaliteit van leven.

Voor long COVID zijn er op dit moment geen betrouwbare objectieve metingen beschikbaar. Er bestaat nog geen bloedtest, scan, of andere biomarker die duidelijk kan laten zien of iemand long COVID heeft en of een behandeling werkt. Wereldwijd wordt hiernaar gezocht, maar deze metingen zijn nog niet voldoende ontwikkeld of bewezen.

Long COVID wordt door internationale experts gedefinieerd als een chronische klachten stoornis na SARS-CoV-2 infectie, met een breed scala aan symptomen (vermoeidheid, cognitieve problemen, inspanningsintolerantie, pijn, etc.) die sterk bepalen wat iemand nog kan in het dagelijks leven. Die klachten zijn per definitie wat de patiënt voelt en ervaart. Daarom zijn vragenlijsten over: lichamelijk functioneren (PCS, lichamelijke subschaal SF-12), mentaal functioneren (MCS, mentale subschaal SF-12), en globale verbetering (GPE / "hoe gaat het nu t.o.v. eerder?"), op dit moment de meest directe en klinisch relevante manier om te meten of iemand daadwerkelijk vooruitgaat.

Daarom zijn subjectieve uitkomsten nu de norm in long-COVID-onderzoek. Grote internationale onderzoeken werken hiermee, en ook de European Medicines Agency (EMA) geeft aan dat deze uitkomsten op dit moment een acceptabele en geschikte manier zijn om effect van behandeling te meten bij long COVID.

We sluiten aan bij wat internationaal als beste beschikbare methode geldt: symptoom scores en kwaliteit-van-leven-vragenlijsten als primaire uitkomst. Die zijn ook precies wat in recente grote long-COVID-studies wordt gebruikt. In vervolgonderzoek (zoals de geplande RCT) willen we naast deze subjectieve uitkomsten wel biomarkers meten, zodat we in de toekomst hopelijk ook meer objectieve uitkomstmaten kunnen inzetten.

Kortom: omdat er nog geen objectieve metingen voor long COVID bestaan, zijn vragenlijsten en patiënt gerapporteerde uitkomsten nu wereldwijd de standaard en de best beschikbare methode om te bepalen of iemand daadwerkelijk vooruitgaat.

Nee. Het betrof reguliere zorg: patiënten werden behandeld volgens de gebruikelijke klinische praktijk binnen onze kliniek. Pas nadat de eerste behandelresultaten beschikbaar waren, zijn deze bestaande gegevens retrospectief geanalyseerd door onderzoekers van de Vrije Universiteit en Amsterdam UMC. Omdat er geen extra handelingen, geen randomisatie en geen onderzoeksinterventie plaatsvonden, viel dit onder observationeel real-world onderzoek en was er geen WMO-verklaring nodig.

*WMO (Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen): Nederlandse wet die bepaalt wanneer voorafgaande toetsing door een medisch-ethische commissie verplicht is bij onderzoek waarbij proefpersonen extra handelingen, metingen of gedragsregels krijgen die niet tot de reguliere behandeling behoren.